國內第二款細胞療法即將上市 ，CAR-T是不是一門好生意 ？

（一）上市衝刺

       瑞基奧侖賽注射液（JWCAR029 ，Relma-Cel）是由藥明巨諾研發的一款以CD19抗原為靶點的自體CAR-T療法 。藥明巨諾是由藥明康德與Juno公司聯合創建 ，旨在成為專注於血液及實體瘤開發 、製造和商業化的突破性細胞療法的一體化平台 。

       從結構設計上 ，Relma-Cel使用了鼠源的scFv ，scFv是較小的重組抗體形式，不但保留了原始免疫球蛋白對抗原的特異性 ，而且增強了腫瘤穿透力 ，但鼠源scFv可能存在一定的免疫原性 。共刺激域采用了4-1BB ，可促進線粒體生成 ，增強T細胞的呼吸作用和脂肪酸氧化 ，此外 ，與CD28共刺激域相比 ，采用4-1BB共刺激域的CAR-T細胞擴增較為溫和 ，安全性有望提升 。

      2020年6月 ，藥明巨諾向NMPA遞交了瑞基奧侖賽注射液治療彌散性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）適應症的上市申請 。在2020年ASH年會上 ，藥明巨諾公布了瑞基奧侖賽注射液治療DLBCL的關鍵性臨床研究數據 。在58例可評估的患者中 ，客觀緩解率為75.9% ，完全緩解率達51.7% ，6個月DoR 、PFS和OS分別為60% 、54.2%和90.8% 。不良事件方麵 ，3級及以上CRS率達5.1% ，NT毒性達5.1% 。總的來說 ，無論從臨床療效抑或安全性的角度 ，瑞基奧侖賽注射液表現均十分優異 。

（二）混戰在即

      盡管距離國內首個CAR-T細胞療法上市不足兩個月 ，但CAR-T的研發正麵臨著高度同質化 ，靶點紮堆等問題 。據畢馬威統計 ，2020年 ，國內開展CAR-T細胞療法的臨床試驗數量已達335個 ，5年間翻了十倍 。而以CD19為靶點的CAR-T細胞療法更是紮堆嚴重 ，占CAR-T細胞療法的40% 。

      從研發的角度 ，盡管以CD19為靶點的CAR-T療法臨床風險相對較低 ，畢竟已有數款產品成功上市示範 ，但這些產品在未來商業化階段可能麵臨極其激烈的競爭 。頭3-5個上市的產品憑借先發優勢 ，快速搶先占領市場 ，後來者若缺少產品的獨特優勢 ，往往隻能在夾縫中生存 ，抑或通過慘烈的價格戰分割部分市場份額 。換言之 ，後來者通常難以享有增量的紅利 ，更多的是存量的博弈 。

      此外 ，CAR-T產品商業化之路較為滯緩 ，短期內對企業的業績貢獻十分有限 。Yescarta作為CAR-T產品中的佼佼者 ，上市3年時間僅帶來了12.83億美元的業績 ，價格高昂僅僅是原因之一 ，產能瓶頸則是製約CAR-T發展的另一個重要因素 ，正如BMS首席商務官在2021年中期財報電話會上表示 ，製備細胞療法的病毒載體短缺 ，導致公司CAR-T產品存在供應缺口 ，這一問題始終困擾著全球CAR-T細胞療法製造業 。

      除了CAR-T產品間的競爭 ，以Blincyto為代表的CD3×CD19雙抗 ，以Zynlonta為代表的CD19ADC均是CD19CAR-T療法潛在的競爭者 。而馴鹿醫療 、傳奇生物等更是布局了CD19×CD22雙靶點CAR-T療法 ，在未來或對CD19CAR-T產品帶來巨大的衝擊 ，畢竟雙靶點較單靶點特異性更強 ，有望顯著降低單靶點治療導致的疾病進展和複發 。

（三）前景展望

      除了未來可能麵臨的激烈競爭 ，自體CAR-T細胞產品亦暴露出製備時間過長 ，病人無法適用等問題 。從行業未來發展的角度 ，異體CAR-T細胞產品和雙靶點CAR-T細胞產品有望緩解這些問題 。

      製備時間過長 ：目前 ，在良好GMP環境下 ，自體CAR-T細胞的製備通常需要2-4周 。前幾年諾華的Kymriah銷售始終不及吉利德的Yescarta ，核心因素在於製備周期較長 ，製備效率較低 。2018年 ，當吉利德將Yescarta的製備周期控製在2周內時 ，Kymriah仍需3-4周的製備時間 。

      病人無法適用 ：臨床研究發現 ，自體CAR-T療法治療的失敗率達5%-14% ，失敗的原因包括病毒的感染、自體T細胞的糟糕質量 、前線自體CAR-T療法的失敗等 ，例如部分癌症患者體內淋巴細胞基數較低 ，自體修飾T細胞的擴增和生產難度較大 。

      針對這些亟待解決的問題 ，異體CAR-T細胞療法和雙靶點CAR-T細胞療法有望破局 。異體CAR-T細胞為通用型（Off-the-shelf）的細胞療法 ，有望大大縮短製備周期 ，是CAR-T療法未來重要的發展方向 。亙喜生物的GC007g是一款異體CD19CAR-T產品 ，適應症為急性淋巴白血病（ALL） 。Ⅰ期臨床試驗結果顯示 ，GC007g治療ALL的ORR達84.6%（13/14） ，MRD-CR達76.9% 。從療效的角度 ，GC007g較自體CAR-T療法亦存在潛在的優勢 。

      但異體CAR-T療法存在GvHD風險 ，如GC007g的GvHD風險達14.3% 。對此 ，亙喜生物的TruUCAR平台通過敲除TCR降低GvHD風險 ，科濟藥業的THANK-uCAR平台通過破壞TCR和β2微球蛋白（B2M）的基因組位點 ，以消除TCR或B2M的表達 。

      雙靶點的CAR-T療法有望降低單靶點治療導致的疾病進展和複發 。臨床發現 ，部分患者接受CD19CAR-T治療後出現疾病進展或複發 ，可能是源於腫瘤細胞表麵CD19靶點的丟失或表達減少 。與CD19類似 ，CD22亦特異性表達於多種B細胞表麵 ，通過采用CD19和CD22複合靶向CAR-T療法 ，理論上可降低治療後單個靶點丟失導致的腫瘤逃逸風險 ，進一步降低疾病複發 。

      馴鹿醫療的CT120是一款靶向CD19和CD22雙靶點的全人源CAR-T療法 ，CT120與靶細胞膜上的CD19和CD22抗原結合後 ，釋放顆粒酶/穿孔素直接殺傷靶細胞 ，同時釋放細胞因子刺激CAR-T細胞擴增 ，以持續發揮抗腫瘤作用 。2021年7月29日 ，CT120獲臨床試驗默示許可 ，擬開發包括B細胞淋巴細胞白血病（B-ALL）和B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）在內的兩個適應症 。

（四）小結

     隨著藥明巨諾靶向CD19的CAR-T產品瑞基奧侖賽注射液（relma-cel）完成生產現場核查 ，上市指日可待 。但CD19CAR-T細胞療法的研發目前存在靶點紮堆 、同質化嚴重等風險 ，此外 ，自體CAR-T療法製備周期較長 、病人無法適用等問題亦阻礙著行業的快速發展 。未來 ，異體CAR-T細胞療法 、雙靶點CAR-T療法有望破局 ，給晚期腫瘤患者提供更佳的治療方案 。