細胞治療心髒病登上《科學》封麵 ！免疫細胞和幹細胞修複心髒損傷

2022年1月6日 ，《科學》（Science）雜誌發表了一篇文章 ：來自賓夕法尼亞學的研究者在通過CAR-T靶向修複了受損纖維化的心肌細胞 ，使心髒恢複正常功能[1] 。

雖然之前眾多研究均已表明CAR-T細胞能夠消除活化的心肌成纖維細胞，但與此同時 ，CAR-T細胞也會損傷到其餘正常的成纖維細胞 ，可能會給患者帶來長期的健康帶來風險 。而此團隊研究者為了將CAR-T細胞用於心肌纖維化治療 ，同時減小安全風險 ，開發了一種在體內產生瞬時CAR-T細胞的方法 ，讓其僅在短時間發揮作用 ，從而盡可能避免影響其餘正常細胞 。

他們將mRNA封裝在氣泡狀的微型脂質納米顆粒中 ，通過類似於mRNA疫苗的方式注射至小鼠體內後 ，被封裝的mRNA分子被T細胞捕獲 ，使得T細胞獲得特異性靶向攻擊心肌成纖維細胞的能力 。

如此精準 、快速的靶向治療 ，使得細胞療法在心髒疾病中的運用更加成熟 、更上一層樓 。

關於心髒病與心髒纖維化

根據世界衛生組織公布的十大死因名單 ，心髒病是全球第一大死因 。心髒纖維化存在於所有類型的心髒疾病中[2] 。心髒出現損傷後 ，心肌細胞會出現死亡 ，引發炎症和纖維化反應 ，而纖維化會導致心髒組織僵硬 、收縮功能障礙等 ，隨著病情不斷發展則可能會出現心力衰竭 。由於心髒纖維化通常與心血管疾病有關 ，因此人們正致力於尋找抗纖維化治療方法。

免疫細胞治療心髒疾病

當心髒出現損傷時 ，機體會通過各種過程做出反應 ，來維持心髒的功能 ，而在這其中最為核心的便是炎症以及免疫細胞信號 。免疫係統會根據機體受傷情況 ，做出相應的反應 ，使得機體適應這一變化[3] 。免疫係統對正常心髒功能和對損傷的反應有著很重要的作用 ，這已經成為令人興奮的研究領域 。

當前 ，已在動物實驗中證實接受免疫T細胞治療的小鼠比未接受免疫T細胞治療的小鼠心髒纖維化程度要輕很多[1]。此外 ，還發現心髒成纖維細胞活化蛋白是心髒發生纖維化的靶標分子 ，而以該蛋白為靶標的CAR-T細胞療法可以很好的改善小鼠心髒纖維化程度 ，其效果十分顯著 。

雖然還未真正運用於臨床實驗中 。但免疫係統對心髒損傷的反應是不容忽視的 ，合理利用免疫細胞進行治療幹預有望為心髒病提供新的治療途徑 。

圖片來自[3]

幹細胞治療心髒疾病

隨著醫療技術的不斷完善 ，當前 ，全球有多個幹細胞治療心髒疾病的臨床項目正在進行中 ，至今共有389項在clinicaltrials.gov 網站上注冊的幹細胞治療心髒病的臨床研究項目 。在這些幹細胞臨床研究中 ，許多都采用了間充質幹細胞 ，因其在體內及體外均可以分化為心血管細胞 ，以及還可以對免疫係統起調控作用 ，降低了移植排斥的風險 ，所以 ，在心髒疾病治療領域給人們帶來了巨大的希望 。

弗洛雷亞等人進行了一項研究（TRIDENT 研究）[4] ，將缺血性心肌病患者分為兩組 ，經心內膜注射同種異體人骨髓間充質幹細胞（根據注射細胞數量高低而劃分為高劑量組 、低劑量組） 。給藥 12 個月後 ，複查心髒相關指標 。結果發現間充質幹細胞治療改善了兩組患者心髒功能 ，兩組瘢痕大小均減少 ，且在這期間未觀察到嚴重的治療相關不良事件 。這些發現強調了使用幹細胞治療對於心髒疾病的重要性 。

細胞外泌體治療心髒疾病

無細胞療法 ，顧名思義 ，便是采取細胞的分泌物如外泌體等來對患者進行治療 ，而不是直接使用細胞進行治療 。當前眾多研究表明 ，間充質幹細胞治療心血管疾病主要通過旁分泌來發揮其功能 。眾多動物實驗證實幹細胞分泌的外泌體可改善小鼠的心血管情況。

研究人員[5]在ACS Nano上發表了一篇文章 ，表示已經研發出一種微創的幹細胞外泌體噴霧劑 ，可幫助修複心肌梗塞後的心髒 ，當前 ，該噴霧劑已在大鼠模型中顯示出顯著療效 。

但是，目前該方法仍處於動物實驗階段 ，距離步入臨床研究仍需一段時間 。有專家預測 ，未來將有促血管生成作用的外泌體結合到生物相容的 3D 結構（支架）中可能會為心髒再生的概念開辟新的視野[6] 。

醫學技術的不斷發展 ，研究者的不斷探索 ，促進了心髒疾病治療領域的發展 ，堅持不懈的努力將會一層層撥開細胞治療以及無細胞治療的麵紗 ，揭示其治療機製及作用 ，相信未來可期 ！

參考文獻 ：

[1]Rurik JG, Tombácz I, Yadegari A, Méndez Fernández PO, Shewale SV, Li L, Kimura T, Soliman OY, Papp TE, Tam YK, Mui BL, Albelda SM, Puré E, June CH, Aghajanian H, Weissman D, Parhiz H, Epstein JA. CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science. 2022 Jan 7;375(6576):91-96.

鏈接 ：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34990237/

[2] Wiśniewska J, Sadowska A, Wójtowicz A, Słyszewska M, Szóstek-Mioduchowska A. Perspective on Stem Cell Therapy in Organ Fibrosis: Animal Models and Human Studies. Life (Basel). 2021 Oct 11;11(10):1068.

鏈接 ：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34685439/

[3] Rurik JG, Aghajanian H, Epstein JA. Immune Cells and Immunotherapy for Cardiac Injury and Repair. Circ Res. 2021 May 28;128(11):1766-1779. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318005. Epub 2021 May 27.

鏈接 ：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34043424/

[4] Florea V, Rieger AC, DiFede DL, El-Khorazaty J, Natsumeda M, Banerjee MN, Tompkins BA, Khan A, Schulman IH, Landin AM, Mushtaq M, Golpanian S, Lowery MH, Byrnes JJ, Hendel RC, Cohen MG, Valasaki K, Pujol MV, Ghersin E, Miki R, Delgado C, Abuzeid F, Vidro-Casiano M, Saltzman RG, DaFonseca D, Caceres LV, Ramdas KN, Mendizabal A, Heldman AW, Mitrani RD, Hare JM. Dose Comparison Study of Allogeneic Mesenchymal Stem Cells in Patients With Ischemic Cardiomyopathy (The TRIDENT Study). Circ Res. 2017 Nov 10;121(11):1279-1290.

鏈接 ：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28923793/

[5] Yao J, Huang K, Zhu D, Chen T, Jiang Y, Zhang J, Mi L, Xuan H, Hu S, Li J, Zhou Y, Cheng K. A Minimally Invasive Exosome Spray Repairs Heart after Myocardial Infarction. ACS Nano. 2021 Jun 21.

鏈接 ：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34152126/

[6] Ghodrat S, Hoseini SJ, Asadpour S, Nazarnezhad S, Alizadeh Eghtedar F, Kargozar S. Stem cell-based therapies for cardiac diseases: The critical role of angiogenic exosomes. Biofactors. 2021 May;47(3):270-291

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